传杭州阿诺医药完成1亿美元C轮融资 或即将启动IPO！

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据消息称，总部位于杭州的阿诺德制药(Arnold Pharmaceuticals)已完成约1亿美元的C系列融资，并有可能在今年8月启动ipo进程。根据官方网站的信息，阿诺医药是一家处于临床阶段的全球性生物制药公司，主要开发肿瘤免疫治疗药物。

为此，盛辉联系了该公司生命科学部主任何南海博士，何南海博士在分子生物学和肿瘤免疫学方面有10多年的研究经验，目前负责Arno Medicine肿瘤免疫治疗药物的研发。但何南海尚未披露融资和上市的相关信息。“到时候我们会宣布的。”。

在采访中，何南海博士针对癌症治疗提出了与中国科学家何大一在艾滋病治疗领域类似的想法:试图通过鸡尾酒疗法将癌症转变为一种可控制的非致命性疾病，这与近年来在业界获得共识的“pd-l1+靶向药物”等联合免疫疗法相比，将进一步惠及更广泛的癌症患者。

何南海博士告诉盛辉:“基于这一目标，Arnold Pharmaceuticals建立了十余条具有全球竞争力的创新药物研发管道。其中，ep4拮抗剂an0025项目已初步验证了肿瘤免疫治疗鸡尾酒疗法的想法，并将很快开展二期临床试验。它已与默克公司(msd)就五种适应症达成临床联合药物合作，空室的市场已达到100亿美元

转移鸡尾酒疗法思维

美国纽约整形外科医生威廉·科里

100多年前，美国纽约整形外科医生威廉·柯利(william coley)意外发现化脓性链球菌的感染导致肉瘤患者的肿瘤消退，从而揭开了肿瘤免疫治疗的序幕，因此威廉被誉为肿瘤免疫治疗之父。2018年，美国科学家james p. allison和日本科学家tasuku honjo获得了诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们在pd-(l)1信号通路研究方面的杰出成就及其在癌症免疫治疗方面的开创性贡献。

目前，世界上已有数百家公司开展癌症免疫治疗，中国已有数种pd-(l)1产品上市。与此同时，十多种免疫治疗产品已应用于临床试验，相关研究结果也频频见诸报端，朝着治愈癌症的最终目标稳步前进。随着基础和临床研究的不断突破，我们对免疫治疗的认识不断加深，免疫治疗的适应症不断扩大。从白血病开始，到非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤，再到自身免疫性疾病，免疫治疗已经进入了一个更加精确、联合和广谱的2.0时代。

然而，在灯光下总是有一片阴霾。虽然人们对抗癌药物寄予厚望，希望其能促进免疫系统清除肿瘤细胞，但有些患者在首次服药时可能会有良好的反应，但一段时间后，会出现耐药性，肿瘤会再次复发。

这种情况与早年艾滋病治疗的困境非常相似。

由于艾滋病病毒在大量复制的过程中很容易变异成具有抗药性的变异病毒株，所以患者具有抗药性。早年诞生的几种所谓的“特定药物”只能在很短的时间内抑制病毒。

肿瘤免疫疗法也面临类似的困境。恶性肿瘤是一种容易传播和逃逸的致命疾病，所以分秒必争，而pd-(l)1单克隆抗体的低应答率已成为一个致命的痛点。肿瘤抵抗免疫治疗的能力与许多复杂因素有关。要解决免疫治疗反应率低的问题，最直接的方法是联合用药。

联合用药的第一个想法是使用多种免疫检查点抑制剂。大量数据表明，不同的免疫检查点有不同的下游信号通路，药物组合可以获得理想的免疫应答，有效解决耐药性问题。

第二个想法是激活免疫反应。在免疫应答成功启动后，免疫检查点抑制剂被用于增强T细胞的功能并将冷肿瘤转化为热肿瘤。医学界和工业界都在积极探索肿瘤免疫疗法的联合治疗。

一种能治疗大多数肿瘤的“丙药”？

结合以上两个想法，并引入免疫疗法的其他机制，我们开发了一种鸡尾酒疗法，可以治疗大多数实体肿瘤。何南海博士告诉盛辉，在肿瘤免疫治疗3.0时代，“C医学”将是阿诺德的解决方案。

“我们将肿瘤免疫治疗技术分为三代:第一代疗法是单独使用car-t/pd-(l)1抑制剂，实体肿瘤患者的应答率约为20%；第二代疗法将pd-(l)1抑制剂与化疗和其他疗法相结合，实体瘤患者的有效率已提高到40-50%，这证明了仍在开发中的第三代i/o疗法的进步。我们的目标是开发第三代疗法，即鸡尾酒疗法，力争有效率达到90%以上。”

图2肿瘤治疗的两个范例

在阿诺德倡导的治疗范式中，患者在发现肿瘤后首先使用丙类药物，通过激活自身的多重免疫反应来监测和清除肿瘤细胞，使肿瘤细胞无处可逃，从而达到长期控制的目的。如果使用丙类药物后没有反应或耐药性，则考虑放疗和化疗。阿诺德将这些影响生活质量且疗效不理想的疗法(包括手术)从最初的首选治疗方案推迟到替代的后路疗法。

对于癌症治疗来说，这种变化有三层含义:第一，通过各种手段更全面、更系统地刺激免疫反应，达到克服耐药性的效果；其次，患者通过极高的客观反应率受益于治疗，避免浪费宝贵的治疗窗口去尝试各种治疗方法；最后，总i/o药物用于最大限度地减少ae(不良反应)，从而进一步提高患者治疗期间的生活质量。

何南海博士在谈到开发“C药”的难点时说，一是选择最有效、最协同的靶点，二是临床设计。阿诺德解决了前一个难题，对于后一个难题，美国食品和药物管理局发布了指南，为两种或两种以上未经批准的新药的临床试验提供了指导和规范。“患者招募和资助将是我们未来的关键。”

值得一提的是，阿诺德的ep4项目已经初步验证了他们改变的潜力。

ep4背后的机制与pge2密切相关，PGE 2是一种在肿瘤发展中起重要作用的分子。ep4拮抗剂可以阻断pge2-ep4信号通路，从而改变肿瘤微环境对免疫系统的抑制，提高免疫细胞的肿瘤杀伤能力。在pd-1耐受的肿瘤模型中，Arnold的ep4拮抗剂an0025能显著增强免疫检查点抑制药物的抗肿瘤作用。

目前，以ep4为靶点的临床研究药物有6种，其中抗肿瘤药物有2种，即小野药业开发的an0025和ono-4578。An0025在临床进展方面领先于ono-4578。

2019年9月，阿诺德在欧洲肿瘤学会(esmo)年会上公布了一种0025(ep4拮抗剂)作为局部晚期直肠癌新辅助疗法的临床数据。在可统计的25名患者中，近40%不需要手术，或者术后标本已达到完全病理缓解。

An0025即将进行二期临床试验，并已在中国进行临床应用。与此同时，阿诺德还与默克公司(msd)达成合作，共同开发an0025和pd-1抗体keytruda (Pabolizumab)在多种实体肿瘤适应症中的联合应用。

系统地克服肿瘤免疫治疗的关键环节

到目前为止，Arnold已经部署了几个研发项目，其中三个项目(溶瘤病毒an1004、ep4拮抗剂an0025和pi3k抑制剂an2025)已经进入临床阶段。这种流水线布局也是基于阿诺德的肿瘤免疫治疗的内部可视化。

Pd-(l)1只是肿瘤免疫治疗的一个节点。如果单独使用pd-(l)1抑制剂，意味着仍有许多关键环节没有突破。目前，有大量的临床试验将这些环节中的关键疗法与pd-(l)1抑制剂相结合，其中一些已经发表了乐观的临床数据。如果我们能逐一克服所有这些环节，进一步突破免疫抑制的障碍，这可能意味着我们能更有力地杀死肿瘤细胞。

何南海说，如果把人体内的癌细胞比作狡猾的“敌人”，那么pd-(l)1在癌症治疗中的表现与低反应率，一言以蔽之，简直就像“一名特种兵(杀死T细胞)”。虽然有一个“敌人(抗癌)人工产物”(pd-(l)1抑制剂)，它仍然在捕捉敌人的过程中。

此时，失去的“特种部队”需要再次升级他们的装备，并与更多的“队友”密切合作，用灵敏的gps定位敌人的位置，以便捕捉逃跑的敌人。在以往的抓捕行动中，“陆军”总部往往只派出一两个陆军特种部队来完成抓捕“敌人”的任务，这是现阶段临床试验中常见的“1+1”联合用药。

图7肿瘤免疫治疗的“七环”

为了更形象地解释“C药”的实质，何南海博士从Arno正在研究的几条管道中选择了4个项目，即溶瘤病毒、hpk1抑制剂(+)、ep4拮抗剂和口服pd-l1抑制剂。

“目前，pd-(l)1抑制剂已经在临床上得到很好的验证，所以我们选择在pd-(l)1抑制剂的基础上全面、系统地动员免疫应答，从而最大限度地降低肿瘤免疫逃逸的概率。也就是说，“海、陆、空”的“抗敌(抗癌)”队伍，主要是持有“抗敌神器”的特种部队(杀伤t细胞)，会使癌细胞无处藏身

溶瘤病毒——“溶瘤病毒能特异性定位并杀死肿瘤细胞，使肿瘤细胞破裂并释放更多抗原，从而刺激抗肿瘤免疫反应。”何南海博士介绍。溶瘤病毒“空警察一号”不仅能准确定位肿瘤细胞，还能定点投放炸弹空，使癌细胞这个“敌人”能暴露更多的“马脚”而无处藏身。溶瘤病毒对癌细胞的裂解是一系列“蝴蝶效应”(免疫反应)的开始。阿诺德的溶瘤病毒产品Pelareorep已被批准进行第三阶段临床试验。

Hpk1抑制剂(+):“在溶瘤病毒裂解肿瘤细胞后，免疫‘巡逻’将有机会发现肿瘤细胞并处理和传送信息给‘总部’。我们的‘2号水警’hpk 1抑制剂(+)为‘巡逻士兵’提供升级设备，使他们更有能力发现、处理和传达肿瘤相关信息。”何南海博士介绍:“作为目前流行的免疫靶点之一，hpk1抑制剂对抗原提呈细胞有很好的促进作用。不仅如此，我们还赋予hpk1抑制剂更多的功能，甚至帮助特种部队“抢占海滩”肿瘤大本营(肿瘤浸润)。由于不方便透露更多的信息，这里除了hpk1的抑制作用外，(+)表示‘神秘能力’。”

“通过‘溶瘤病毒’和hpk1抑制剂(+)’的协同作用，越来越多关于这个‘敌人’的信息被披露出来，这让特种部队‘战胜敌人’充满了信心。”何南海介绍道。

Ep4拮抗剂——“在肿瘤形成过程中，‘糖衣炮弹’将被用来侵蚀一些免疫细胞，这些细胞的‘思想’还不够牢固，不能用于肿瘤。ep4抑制剂就像一个善于做思想工作的“政委”，让免疫细胞完全清醒过来，为“战胜敌人”创造最有利的环境。”何南海博士说。

口服pd-l1抑制剂——各方面准备就绪后，战胜敌人、脱网迫在眉睫。“特种部队”带着熟悉的pd-l1抑制剂上台。此后，pd-(l)1信号通路被阻断，T细胞杀伤活性增强，“敌人”被正式逮捕。对此，何南海博士透露，阿诺德的口服pd-l1抑制剂项目即将进入临床阶段。

如果之前的PD-(1)治疗策略倾向于单独或联合使用，何南海将阿诺德的策略比作三维攻击。Arnold不仅要涵盖溶瘤病毒、hpk-1抑制剂(+)、ep4拮抗剂项目和免疫检查点抑制剂的四个关键节点，还要将这四个节点整合为一个整体。

从这一点来看，阿诺德在开发各种治疗方案以解决目前治疗不足的疾病方面取得了显著进展，其主要项目具有巨大的潜在价值，但其能否创造出新的癌症治疗范式需要进一步关注。来源:新浪医药